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中國醫療器械滅菌包裝現狀及相關思考(六)

來源: 時間:2019-10-28 09:25:04 瀏覽次數:

老化試驗也是MDSP設計中要考慮的一個重要項目模切燙印壓痕,因為對于醫療器械這類安全性要求很高的產品,老化試驗關系到產品有效期的保證,因此是不容忽視的,而老化試驗的結論性報告也可以作為提交給相關機構審核,如歐盟的CE認證或美國FDA的510K申請時承印材料,是對產品有效期聲明的一個支持性文件。

【內容提要】全文介紹了包裝老化試驗的重要性、分類、依據及方法、實際操作中的關注點以及結果評估。

包裝老化試驗

1.老化試驗的重要性

老化試驗也是MDSP設計中要考慮的一個重要項目模切燙印壓痕,因為對于醫療器械這類安全性要求很高的產品,老化試驗關系到產品有效期的保證,因此是不容忽視的,而老化試驗的結論性報告也可以作為提交給相關機構審核,如歐盟的CE認證或美國FDA的510K申請時承印材料,是對產品有效期聲明的一個支持性文件。

在ANSI/AAMI/ISO 11607標準的前后幾個版本里,一直有這樣一段表述得非常明確的話:“制造商應該負責證明,產品的終包裝在經受長時間流通和儲存過程中,只要包裝是未損壞或未打開的,并且是在制造商指定的儲存條件下輸紙,在產品標注的有效期內其包裝應維持完整”,這段話算是產品老化試驗直接的權威標準依據了。但這個標準畢竟是個通則性標準,只是提到了應該進行老化試驗以確保產品有效期的有效性,卻并未提及如何進行老化試驗的細節。

其實,以非??茖W的角度來分析老化試驗過度包裝,不難發現這個試驗事實上是一個系統的、復雜的和長時間的樣品環境調節過程,這跟ASTM D4332里規定的那些試驗樣品調節過程在本質上是一致的,就是讓樣品在特定的環境下經過一定時間的調節,然后再對這些經過特定環境調節的樣品進行必要的物理、化學、生物和機械性能等方面的試驗,用以證明樣品經過環境調節的前后是否存在各類性能上的差異。如果用一句簡單的話來總結老化試驗的話過度包裝,應該是:老化試驗是一個長時間的、系統的而又不涉及到產品性能試驗的環境調節過程。

2.老化試驗的分類

老化試驗按照性質不同,可以分為真實老化試驗(Real Time Aging Testing)和加速老化試驗(Accelerated Aging Testing)。顧名思義,前者是在常溫環境下,或者說是在產品預期的流通倉儲環境下放置,直到設計的有效期期滿為止包裝裝潢,再將包裝完整的產品拿出來做相關的性能試驗,并以這個性能試驗的結果跟進行老化試驗前的樣品性能試驗結果進行對比,以此來判斷產品的有效期是否設計合理。而加速老化試驗則是設計一個特定的老化試驗環境,從而大大縮短通常非常漫長的老化試驗持續時間,這個特定的環境與縮短時間的比例之間存在關聯性。

由此可以看出酒品包裝,真實老化試驗非常簡單,但需要的時間非常長,可能并不適合激烈的市場競爭對時效性的要求,所以往往要用到加速老化試驗。但真實老化試驗是必不可少的,因為它的結果才是準確和權威的大族冠華,而加速老化試驗的結果只是個過渡,當真實老化試驗結果出來后,終還是要參考真實老化試驗結果。本文討論的重點,則是相對較為復雜的加速老化試驗。

3.加速老化試驗的依據和方法

在談MDSP加速老化試驗之前,筆者首先要聲明的是:這是一門模糊科學數碼印刷印后加工,因為試驗本身涉及的化學反應過于復雜,并且其理論依據到目前為止還無法得到科學權威的證實。

MDSP加速老化試驗依據的相關標準是推出時間并不算很長的ASTM F1980,它是ASTM下屬的工作組F02.60(F02是ASTM中有關軟包裝標準的工作組,而60又是F02工作組中關于MDSP方面的下屬工作組)為MDSP加速老化試驗而專門制定的一個標準,目前該標準有兩個版本活動,分別是初的1999年5月版和3年后更新過的2002年1月版。ASTM F1980也是個正式公開出版的指導如何進行MDSP加速老化試驗方面的標準,這對包裝加速老化試驗發展的進程來說應該算是很大的進步了。當然,這并不是說在這份標準出臺之前就沒有關于加速老化試驗的指導標準或方案,只不過有些方法還不夠系統或通用而已。

ASTM F1980的主要內容包括指導如何準備包裝加速老化試驗方案,以及一些關聯性的信息表述和聲明等包裝貿易,但不涉及真實老化試驗方案和一些具體的判斷產品包裝性能的試驗方法。

ASTM F1980里明確提到了加速老化試驗的理論依據,在其第六部分的6.3條款中有如下描述:加速老化試驗理論以假設材料變質的化學反應遵循Arrhenius反應速率定律為基礎。此定律規定,單一過程中溫度增加或減少10℃時,化學反應加速比例因子Q10對應增加或減少約一倍。當然,這個理論背后還有些信息性的內容需要了解折頁,比如包裝材料總會受外界環境因素影響;比如要確定Arrhenius理論中的加速比例因子Q10是個非常復雜的過程,需要材料反應的動力學模型,所以在MDSP中一般使用比較保守的Q10值,如2.0。 

在這里,筆者就不再詳細描述這個復雜的Arrhenius理論了廠商信息,只給出一個簡單計算方法的案例,供讀者自行學習。

如Arrhenius理論所說,“10℃的溫度改變將會導致化學反應速度改變一倍”,所以,加速老化速率(Accelerated Aging Rate,簡稱AAR)的計算公式為:

AAR=Q10(Te - Ta)/10

其中色彩,Te為試驗控制環境溫度(Elevated Temperature),Ta為正常環境溫度(Ambient Temperature)。

由此,加速老化試驗持續時間(Accelerated Aging Time Duration,簡稱AATD)應當為:

AATD=Desired Real Time/AAR

這里,AATD為對應有效期的加速老化試驗持續時間。舉個例子包裝物流,假如產品設計的有效期是3年,正常環境溫度是22℃,而預定的加速老化試驗環境溫度是55℃,加速老化因子Q10取2.0,則AAR計算如下:

AAR=2.0(55-22)/10 =9.85

則每1年的老化試驗測試時間為

AATD=365天/9.85=37.06天

即AATD為38天/年(注:計算時遇小數點加1取整)

所以可變數據印刷,模擬3年的老化試驗測試時間是38×3=114天。

在實際進行加速老化試驗時應注意以下有關加速老化理論的事項:

(1)當老化試驗環境溫度超過50℃時立體印刷,反應速率與溫度的關系可能就不再是呈線性比例了,這也就是為什么老化溫度不能太高的原因。當然,如果老化溫度設定得太低,那就和真實老化試驗差不多了,所以一般情況下票證印刷,為了平衡老化試驗持續時間和化學反應穩定性的關系,加速老化試驗溫度通常設定在55℃,這是筆者查閱很多國外相關文獻得到的結論,ASTM F1980里推薦不要超過60℃。

(2)正如前面所述,加速老化試驗是一門模糊科學出版動態,而含有多種化學成分的包裝材料在加速老化過程中的反應速率也可能是多樣化的,但實際操作起來是搞一刀切的,只假設Q10為2.0即可。

(3)過高的試驗溫度會使包裝材料出現在常溫下不可能出現的問題,從而導致老化試驗出現非常規的并且是難以預測的失敗,這也是加速老化試驗溫度不能超過60℃的原因之一。

(4)目前還沒有已出版的權威科學文獻能證明老化試驗理論對包裝材料是有效的。當然數碼印刷機,既然ASTM能出版相關標準,也充分說明了雖然MDSP加速老化試驗理論無法在科學上被完全證明,但在實際工業生產操作中,MDSP加速老化試驗的結果還是可靠的,或者至少是有參考價值的。

加速老化試驗的方法并不是的立體印刷,筆者查閱資料的過程中還發現,某些現存的針對具體產品的測試環境也有所區別,如有溫度40℃、濕度60%環境下兩周時間的,有溫度70℃、濕度15%和85%交替變換環境下兩周時間的,有溫度60℃、濕度80%環境下一周時間的金屬包裝,但這些方法無法找到理論依據,可能更多的是依靠經驗的積累而總結出來的,并且產品及其預期的流通過程針對性很強,對MDSP加速老化試驗研究的參考價值不大。

4.加速老化試驗實際操作中的關注點

MDSP加速老化試驗在實際操作中也是很有講究的,這意味著并不是仔細閱讀完一份ASTM F1980就能懂得如何正確地進行加速老化試驗的具體操作了裁切,下面的一些事項值得在實踐操作中重點關注:

(1)在加速老化試驗進行前,必須有一份負責人簽字的書面試驗方案,詳細說明該如何進行試驗。

(2)試驗中用到的檢測儀器和設備要進行參數校準并做記錄。

(3)當描繪材料和包裝性能的老化作用時,了解這種老化作用的變化趨勢是非常有用的,因為這能讓試驗設計者及時探知出現問題的測試時間點并采取措施補救機構/組織,而不是白白浪費很大的人力物力成本卻僅僅得到一個試驗失敗的結論性報告。所以雖然按照要求,加速老化試驗測試時間點的數量只要設定1個即可(零時間點的測試除外),即產品預期的有效期。但在實際操作中,往往要設3個測試時間點,以此來把握老化作用的趨向。比如產品設計的有效期是3年水墨平衡,可以考慮設定6、12、24和36個月這四個加速老化試驗模擬測試時間點。

(4)初始的、滅菌的及加速老化的包裝樣品里面可以沒有產品或用模擬產品替代,當然還是使用終的完整產品,這樣雖然成本高一點,但試驗結果能模擬實際情況,因而也權威、可信;當然油墨,在某些情況下可能一定要用終的完整產品進行試驗。

(5)應選擇經過工藝驗證過的樣品做老化試驗,因為這樣的樣品值得信賴,是連續穩定的。而如果用不能確保質量連續穩定的樣品做老化試驗,試驗所需要的時間成本可能不是每家企業都負擔得起的。

(6)樣品滅菌應使用驗證過的滅菌程序,因為滅菌過程可能會影響包裝材料或系統的穩定性噴墨印刷,所以應當使用惡劣的滅菌狀態,這包括滅菌參數惡劣和滅菌次數增加兩種情況。

(7)雖然Arrhenius理論本身并沒有提及濕度在化學反應加速中的作用,但結合包裝材料和產品特性來具體考慮,加速老化試驗中應該考慮濕度的影響,也就是要將濕度控制在常規范圍內。

(8)完成加速老化試驗的樣品不能立即進行各項性能試驗印前工藝,應參照ASTM D4332進行樣品調節,一般來說是在常規環境,即溫度(23±2)℃、濕度±5%的環境下調節24小時;結合實際情況,有些樣品還需要進行運輸試驗,運輸試驗方案應參照ISTA(International Safety Transit Association平版印刷,國際安全運輸協會)系列試驗方案中的合適者,而且用于運輸試驗的樣品必須是完整的樣品。

(9)應當對照原始包裝的性能要求來評估加速老化試驗后樣品的包裝性能,并得出加速老化試驗后樣品是否合格的結論。

5.加速老化試驗的結果評估

后剩下來的問題可能就是如何進行加速老化試驗的結果評估,這個結果評估存在以下兩種情況:

(1)如果加速老化試驗結果符合驗收標準,則產品的有效期取決于真實老化試驗的結果CTP,這也是符合預期常規情況的。

(2)如果加速老化試驗結果不符合驗收標準,那么有以下兩個選擇:是調查產品包裝工藝生產過程,重新設計產品或包裝,嘗試驗證更短的產品有效期;第二是等真實老化試驗結果,如果真實老化試驗結果是通過的色序,那么在這種情況下,只能證明我們設計的加速老化試驗比實際情況更嚴格和保守。

真實老化試驗結果也有同樣模式的評估問題:如果真實老化試驗結果符合驗收標準,那么包裝的有效期就是經過驗證的;如果真實老化試驗結果不符合驗收標準,儲存期限必須減少到已經通過真實老化試驗的長時間,這也就是在前面提到的要多設定幾個老化試驗測試時間點以掌握老化試驗變化趨勢的重要性。如果產品根據有風險的加速老化試驗數據(即加速老化試驗通過印前工藝,真實老化試驗沒有通過的情況)已經被投放到市場中,必須進行細致的評審并收集證明文件,而且應采取適當的補救措施來規避相關市場風險。

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